Die Geschichte von fibryga®

Der Start der ersten klinischen Studie mit fibryga® an Patienten mit angeborenem Fibrinogenmangel im Jahre 2011 war der Beginn eines klinischen Programms Entwicklungsprogramms für eine sehr seltene Erkrankung. Zudem war es ein erster Schritt in eines der gewagtesten klinischen Programme, die Octapharma durchgeführt hatte und auf erworbenen Fibrinogenmangel (AFD) abzielte.

AFD wird durch starken Blutverlust, beispielsweise bei einer großen Operation oder durch ein Trauma, verursacht. Mangels Alternativen wird AFD in vielen Ländern der Welt noch mit Kryopräzipitat behandelt, weshalb ein grosser medizinischer Bedarf an ein in dieser Indikation zugelassenen Fibrinogenkonzentrat besteht. Das ambitionierte Ziel dieses Programms war es, zu zeigen, dass fibryga® bei AFD mindestens so wirksam ist wie Kryopräzipitat – und darüber hinaus eine praktischere und zuverlässigere Alternative darstellt. Nach acht Jahren und kreativem Design, guter Planung und Durchführung klinischer Studien durch ein erfahrenes Octapharma-Team wurde fibryga® jetzt zum Einsatz bei AFD in 15 Ländern der EU zugelassen.

Diese Zulassung erweitert die ursprüngliche Marktzulassung von 2017 für fibryga® zum Einsatz beim angeboremen Fibrinogenmangel. Andere große Märkte sollen folgen.

„Octapharma gehört zu den Unternehmen, welches den Mut und die Risikobereitschaft mit sich bringt in die Forschung zu investieren, um neue lebensrettende Arzneimittel für Patienten mit Blutgerinnungsstörungen zu entwickeln. Das AFD-Projekt ist ein sehr gutes Beispiel hierfür“, sagt Sigurd Knaub, Senior Vice-President of Clinical Research & Development Haematology.

Anwendung solider Wissenschaft

Fibrinogen, auch Faktor I genannt, ist ein Glykoprotein, welches im Blutplasma vorkommt. Durch seine entscheidende Rolle bei der Blutgerinnung verhindert Fibrinogen übermäßige Blutverluste bei schweren Verletzungen und großen Operationen. Reduzierte Fibrinogen-Spiegel im Plasma oder dysfunktionales Fibrinogen finden sich bei angeborenem Fibrinogenmangel. Im Gegensatz dazu entsteht erworbener Fibrinogenmangel durch den Verbrauch von Fibrinogenvorräte im Blut nach übermäßigen Blutungen.

Nachdem fibryga® 2017 in den USA, in Kanada und der EU die regulatorische Zulassung zur Behandlung sehr seltener angeborener Fibrinogenmängel erhalten hatte (und später, 2018, in der Schweiz für erworbene und angeborene Fibrinogenmängel), ging die klinische Entwicklung mit FORMA-05, der ersten klinischen Studie im erworbenen Fibrinogenmangel, weiter.

The rationale for the FORMA-05 study was to investigate whether a fibrinogen concentrate is an effective alternative to cryoprecipitate in a model indication of AFD. “We wanted to develop a practical and safe alternative to cryoprecipitate,” explains Sigurd. “In many parts of the world, patients are still treated with cryoprecipitate, as a fibrinogen concentrate is not licensed for AFD. Cryoprecipitate is less pure, contains several coagulation factors, and a higher volume is required than for fibrinogen concentrate. Furthermore, cryoprecipitate is not virus inactivated with a higher risk of virus transmission.”

Mit der FORMA-05-Studie sollte gezeigt werden, ob ein Fibrinogenkonzentrat eine wirksame Alternative zum Kryopräzipitat in einer Modellindikation des erworbenen Fibrinogenmangels sein kann. „Wir wollten eine praktische und sichere Alternative zum Kryopräzipitat entwickeln“, erklärt Sigurd Knaub. „In vielen Teilen der Welt werden Patienten nach wie vor mit Kryopräzipitat behandelt, weil es kein zugelassenes Fibrinogenkonzentrat für AFD gibt. Kryopräzipitat ist weniger rein, enthält mehrere Gerinnungsfaktoren, und man benötigt zur Behandlung ein größeres Volumen als beim Fibrinogenkonzentrat. Außerdem ist Kryopräzipitat nicht virusinaktiviert, was zu einem höheren Risiko einer Virusübertragung führt.“

Die klinische Studie FORMA-05 war eine prospektive, randomisierte, kontrollierte und einfach verblindete Studie, welche die Vergleichbarkeit der Wirksamkeit von fibryga® und Kryopräzipitat während einer komplexen Operation zur Behandlung von Pseudomyxoma Peritonei zeigen sollte. Hierbei handelt es sich um einen seltenen Krebs, der normalerweise im Blinddarm beginnt. Dieser große und komplexe chirurgische Eingriff geht mit übermäßigem Blutverlust und daher einem hohen Risiko für die Entwicklung eines erworbenen Fibrinogenmangels einher.

Der Studienverlauf war herausfordernd, aber „,während andere Rückschläge hinnehmen mussten und aufgaben, hatten wir den Mut, mit einem hervorragenden und erfahrenen Team im Studienzentrum weiterzumachen“, erinnert sich Knaub. Die Ergebnisse von FORMA-05 sind ermutigend und deuten auf eine vergleichbare Wirksamkeit zu bestehenden Therapien hin, und das mit weiteren Vorteilen.

Vorteile für den Patienten bei mehreren chirurgischen Indikationen

In der Zwischenzeit arbeiteten Sigurd Knaub und das beteiligte Team mit Hochdruck weiter. 2017 begann Octapharma mit einer Gruppe kanadischer Ärzte in Toronto unter der Leitung von Dr. Keyvan Karkouti über eine weitere Studie zu fibryga® bei Herzoperationen zu sprechen. Weitere Diskussionen über das endgültige Studiendesign mit Health Canada führten zur Realisierung der von den Ärzten initiierten FIBRES-Studie, einer multizentrischen, randomisierten, einfach verblindeten Zulassungsstudie zur Beurteilung der Vergleichbarkeit von fibryga® und Kryopräzipitat bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen. Die Studie wurde dann sogar nach einer geplanten Zwischenanalyse vorzeitig beendet, weil der primäre Endpunkt bereits erreicht war.

„Das war die bisher größte Studie mit einem Fibrinogenkonzentrat, in der Kryopräzipitat mit unserem Produkt verglichen wurde. Und wieder war der Endpunkt die Vergleichbarkeit in der Wirksamkeit, erklärt Sigurd Knaub und fügt hinzu: „,Diese konfirmatorische Phase3-Studie erreichte im Prinzip, was keine andere Studie in Patienten mit erworbenen Gerinnungsstörungen mit einem einzelnen Produkt zuvor erreicht hatte, nämlich die Wirksamkeit bei einer komplexen Indikation zu belegen.“

Ein ereignisreicher Entwicklungsweg

Der gesamte Entwicklungs- und Zulassungsprozess war wahrlich ereignisreich. „Ich glaube, auf jedem Entwicklungsweg gibt es Herausforderungen, aber bei einem einzigartigen Projekt wie diesem wahrscheinlich noch mehr“, erinnert sich Petra Schulz, Senior Scientist. „Aber“, so fügt sie hinzu, „,rückblickend lohnte es sich und erwies sich als äußerst befriedigend, dass der Wille bestand, Pionierarbeit zu leisten und an dieses Projekt zu glauben.“ „,Schlussendlich haben wir erfolgreich ein Produkt hoher Reinheit, Sicherheit und Effizienz mit wichtigen und attraktiven Eigenschaften für Patienten und Anwender entwickelt“ sagt Werner Gehringer, Senior Scientist, der von Anfang an Teil des Projektteams war.

Wie hat das Team diese Herausforderungen gemeistert?

Das gesamte Team – einschließlich Forschungsteams aus Wien, Frankfurt und Berlin sowie Arbeitsgruppen für Produktion, Qualität, die präklinischen und klinischen Phasen, Marketing und regulatorische Fragen – glaubte an das gemeinsame Ziel mit dem Gefühl, etwas wirklich Lohnendes zu tun. „Von allen Seiten war zu hören, wie großartig dieses Team doch sei. Wir vertrauen uns gegenseitig und halten zusammen. Ich glaube, das war entscheidend für die erfolgreiche Durchführung des Programms nach Plan, und alle können darauf sehr stolz sein“, bemerkt Sigurd Knaub.

Zwar gab es einige schlaflose Nächte mit nicht enden wollenden internen und externen Diskussionen sowie dem unvermeidlichen Ressourcenund Projektmanagementdruck, aber niemand gab auf. ,,Nach so vielen Jahren fühlt es sich großartig an, so viel erreicht zu haben und heute hier zu stehen“, so Werner Gehringer. „Ich bin absolut begeistert. Wir alle sind es! Unser ultimatives Ziel ist es, das Leben der Patienten besser zu machen.“

References
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4741261/
https://www.healthline.com/health/clinical-trial-phases#phase-iii